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《自然·纳米技术》:超声“泡打”癌细胞,激活机体免疫,增强免疫治疗

胞内的天然免疫感受器环状GMP-AMP合酶-干扰素基因刺激因子(cGAS-STING)信号通路戒烟激活癌细胞,是通过抗原提呈细胞(APC)启动适应性抗肿瘤免疫的关键途径,该通路的激活可刺激I型干扰素反应,进而活化肿瘤特异性细胞毒性T细胞[4]。

然而,cGAS-STING通路的天然激动剂,如环状GMP-AMP(cGAMP),难以进入胞内、血清稳定性差、低特异性和组织清除速率高[5],且cGAS-STING通路的非特异性激活可引起广泛的炎症反应[6],这些因素都阻碍其进行临床转化。

为了能 使cGAMP更有效地靶向激活APC内的cGAS-STING通路,Wen Jiang教授团队与 Lux 教授团队 将携带有cGAMP的纳米复合体,连接到靶向(抗CD11b)APC的微泡上(ncMB),在超声的介导下,与APC结合的微泡发生振荡,在细胞膜上产生瞬时孔道[7],从而能够将cGAMP输送到APC胞浆中,进而激活cGAS-STING通路和下游的炎症反应,活化肿瘤特异性T细胞。

MUSIC策略机制示意图

为了验证了ncMB靶向到APC及将cGAMP释放到APC内的能力,研究人员将ncMB加入到THP-1巨噬细胞(CD11b + )或EO771乳腺癌细胞(CD11b - )中,结果发现 ncMB可与THP-1巨噬细胞形成丰富的细胞-ncMB复合体,而与EO771细胞共孵育后未见细胞-ncMB复合体。

在使用频率为1 MHz的超声对与ncMB共孵育的小鼠骨髓来源的巨噬细胞进行处理后,巨噬细胞内的cGAMP浓度比与游离cGAMP共孵育的巨噬细胞增加约4倍,且使用MUSIC治疗策略(ncMB+超声)并不会对细胞的存活产生显著影响。

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ncMB靶向到APC并将cGAMP释放到APC内

紧接着,研究人员验证了MUSIC治疗策略是否可激活cGAS-STING及其下游I型干扰素信号通路。

实验结果显示, 采用MUSIC治疗策略对巨噬细胞和树突状细胞进行干预后,细胞内STING及干扰素调节因子3(IRF3)磷酸化显著增加,且磷酸化IRF3入核明显增加,同时STING下游的另一通路NF-κB也被明显激活。

这些结果都表明戒烟激活癌细胞, MUSIC治疗策略可显著激活cGAS-STING及其下游I型干扰素信号通路。

此外, 被MUSIC治疗策略激活cGAS-STING通路的巨噬细胞和树突状细胞,还可显著增强CD8 + T细胞和CD4 + T细胞的增殖能力 。

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在体外验证了MUSIC治疗策略可有效激活APC内cGAS-STING通路,进而激活抗肿瘤免疫反应后,研究人员开始在体内验证MUSIC治疗策略的抗肿瘤效果。

体内研究结果显示, MUSIC治疗策略同样能特异性地在APC内激活cGAS-STING通路,且肿瘤内CD8 + T细胞和CD4 + T细胞数目明显增加 。

MUSIC治疗策略在体内可特异性地在APC内激活cGAS-STING通路,且肿瘤内CD8 + T细胞和CD4 + T细胞数目明显增加

他们还观察到与对照组相比,使用MUSIC治疗策略(每隔1天进行3次治疗)进行干预的小鼠乳腺癌肿瘤生长受到明显抑制,其生存时间也明显更长。 在10只接受MUSIC治疗的小鼠中,有6只观察到肿瘤完全消失。

而在STING敲除(STING -/- )的小鼠中没有观察到MUSIC策略的抗肿瘤效果。值得注意的是,这些接受MUSIC策略治疗且肿瘤完全消失的小鼠再次接种肿瘤细胞后,无法成瘤,这表明 MUSIC治疗策略还可使机体产生抗肿瘤免疫记忆反应。

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MUSIC治疗策略可抑制的小鼠肿瘤生长

研究人员使用流式细胞仪对肿瘤组织样本进行分析后发现,MUSIC策略治疗后CD44 High CD62L Low 效应记忆和CD44 High CD62L High 中央记忆细胞的数量增加。

此外,将肿瘤细胞与接受MUSIC治疗后的荷瘤小鼠的脾脏中收集到的T细胞共培养时,研究人员观察到了明显的干扰素-γ反应,再次证实了MUSIC治疗策略可使机体产生免疫记忆。

由于干扰素-γ可诱导免疫检查点PD-L1等的表达[8],研究人员检测了T细胞和肿瘤细胞上PD-1和PD-L1的表达水平。

他们发现, 在MUSIC治疗策略组中,超过95%的肿瘤内CD8 + T细胞表达PD-1,肿瘤组织PD-L1的表达也与干扰素-γ水平呈正相关 。这提示MUSIC治疗策略与免疫检查点抑制剂联用或可进一步增强抗肿瘤效果。

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肿瘤组织PD-L1的表达与干扰素-γ水平呈正相关

研究人员在自发转移性三阴性4T1乳腺癌荷瘤小鼠身上开展了联合治疗实验。

他们发现,与单独使用任何一种治疗方法相比,MUSIC治疗策略联合PD-1抑制剂不仅显示出更强的原发肿瘤抑制效果,还极大地减缓了肿瘤转移 (肺部转移显著减少)。 相比于单独使用PD-1抑制剂治疗,联合治疗组小鼠的中位生存时间增加了76%。

与单独使用任何一种治疗方法相比,MUSIC治疗策略联合PD-1抑制剂显示出更强的原发肿瘤抑制效果,且极大地减缓了肿瘤转移

总的来说,研究人员设计的这个MUSIC治疗策略,结合了材料学、声学、免疫疗法等最新研究,可靶向激活APC内cGAS-STING通路,激活抗肿瘤免疫,并可与免疫检查点抑制剂联用,提高检查点抑制剂的治疗效果,拥有极高的临床转化价值与潜力。

参考文献

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1.Jerby-Arnon L, Shah P, Cuoco MS, C, Su MJ, Melms JC, R, A, Mei S, Lin JR et al: A Cell T Cell and to . Cell 2018, 175(4):984-997 e924.

2. SK, Qutub SS, Sun S, W, M, M, A, R, J, Mao Z et al: and of by metal- for . Sci Adv 2021, 7(4).

3.Li X, S, Wang Y, J, K, N, Yang M, Lee D, Lu Y, Gao R et al: based on image- STING by - . 2022.

4. T, FJ, M: DNA and : A STING in the Tale. Mol Cell 2020, 80(1):21-28.

5.Chin EN, Yu C, VF, Jia Y, Kumar M, Gamo AM, W, Ali SH, M, Lazar DC et al: of a STING- non- cGAMP . 2020, 369(6506):993-999.

6. A, Katz JD, S, A: The cGAS-STING as a in . Nat Rev 2021, 21(9):548-569.

7.Guo Y, Lee H, Fang Z, A, Kim J, MB, Liu J, RG, Kim Y, AF et al: -cell siRNA in brain with - and . Sci Adv 2021, 7(18).

8.Lucas ED, JM, MA, MK, TE, TM, BAJ: Type 1 IFN and PD-L1 Cell and an . J 2018, 201(6):1735-1747.返回搜狐,查看更多

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